故事发生于1920到1940年代。主角方鸿渐是个从中国南方乡绅家庭走出的青年人，迫于家庭压力与同乡周家女子订亲。但在其上大学期间，周氏患病早亡。后来他出国求学。
方在欧洲游学期间，不理学业。为了给家人一个交待，方于毕业前购买了虚构的“克莱登大学”博士学位证书，并随海外学成的留学生回国。在船上与留学生鲍小姐相识并热恋，但被鲍小姐欺骗感情同时也遇见了同船留学归国的大学同学苏文纨。
到达上海后，在已故未婚妻父亲周先生开办的银行任职。此时，方获得了苏文纨的青睐，又与苏的表妹唐晓芙一见锺情，于是整日周旋于苏、唐二人之间，并结识了正狂热追求苏文纨的赵辛楣，引发赵的一番误解和情斗。
方最终与苏、唐二人感情终结，苏嫁与诗人曹元朗，而赵也明白方并非其情敌，从此与方惺惺相惜。期间，方鸿渐逐渐与周家不和。
抗战开始，方家逃难至上海的租界。方在赵辛楣的引荐下，与赵辛楣、孙柔嘉、顾尔谦、李梅亭几人同赴位于内地的三闾大学任教。由于方鸿渐性格等方面的弱点，陷入了复杂的人际纠纷当中后与孙柔嘉订婚，并离开三闾大学回到上海。在赵辛楣的帮助下，方鸿渐在一家报馆任职，与孙柔嘉结婚。
婚后，方鸿渐夫妇与方家、孙柔嘉姑母家的矛盾暴露并激化。方鸿渐辞职并与孙柔嘉吵翻，逐渐失去了对生活的希望。
